该文章由国际顶尖肝病专家Brent A. Neuschwander-Tetri教授领衔，联合HistoIndex公司及多位领域内权威专家共同完成，系统性地阐述了基于二次谐波/双光子激发（SHG/TPE）显微成像技术的qFibrosis®在MASH肝纤维化精准数字分析中的新兴作用与巨大潜力。深入探讨了SHG/TPE显微成像技术如何通过人工智能（AI）赋能，彻底变革代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）临床试验中的肝纤维化评估方式。这项名为qFibrosis®的技术，凭借其无染色、全定量、高灵敏度的独特优势，正成为突破传统病理评估瓶颈的关键工具。
HistoIndex公司CEO Gideon Ho博士在社交媒体LinkedIn上宣布了这一好消息，并特别向身为关键意见领袖的共同作者Brent Tetri 教授，Mazen Noureddin 博士，Naim Alkhouri 博士, Danielle Carpenter 博士和公司Kutbuddin Akbary 博士表示了祝贺，感谢他们在推动肝病治疗进步方面所做的卓越贡献。他们的工作为开发更有效的治疗方案、改善患者预后提供了坚实的数据支持。
技术革新：
为何需要超越传统病理评估？
在MASH药物研发中，肝活检组织学评估仍是金标准。然而，依赖病理医生肉眼评分的传统方法存在主观性强、可重复性低的固有挑战。特别是将连续的纤维化变化强制归类为离散的等级（如F0-F4），无法捕捉治疗带来的细微但重要的组内变化（intra-stage changes），这极大制约了临床试验的精准度和效率。
数字病理（Digital Pathology）与人工智能（AI）的结合已成为解决这一难题的新希望。在众多技术中，SHG/TPE显微成像技术因其“无染色”的独特属性而脱颖而出。
无需染色，避免偏差：传统数字病理平台大多需对切片进行H&E、Masson三色等染色，染色过程本身会因染色方法等产生差异。而SHG/TPE技术直接对未染色的白片进行成像，规避了染色差异带来的评估偏差。
高分辨率与特异性：该技术利用高强度脉冲激光激发组织，通过双光子激发荧光（TPE）产生细胞结构的自体荧光图像，同时通过二次谐波（SHG）特异性地识别胶原纤维等高度有序的结构。
超维量化分析：SHG/TPE不仅能量化胶原含量，更能提取上百种胶原形态学参数，如纤维的数量、长度、宽度、周长、交叉链接数量等，实现对纤维化“质量”的深度刻画。
图1：SHG/TPE技术可对胶原纤维进行精细化分割和量化，测量其长度、宽度、面积等参数
文章中重点回顾了qFibrosis在多项MASH临床试验中的卓越表现及其在临床试验筛选和预测临床结局方面的应用成果：
检测灵敏度超越人工评分：在Tropifexor的II期试验（NCT02855164）中，qFibrosis分析显示出了显著的剂量依赖性纤维化改善（安慰剂组 vs. 140μg组 vs. 200μg组：26% vs. 35% vs. 57%），而传统病理医生评分未能显示出这种剂量反应。
揭示组内细微变化：一项针对F3期患者的研究发现，qFibrosis技术能够识别出那些被标准分期方法判定为 “无变化” 的纤维化细微改变。
精准定位区域疗效：在Tropifexor和Cenicriviroc的联合治疗研究中，qFibrosis成功区分了不同药物（单药与联合）的抗纤维化效应模式，例如Tropifexor主要减少门静脉周围（Zone1）的胶原，而Cenicriviroc的作用则更广泛。
优化临床筛选：AI 辅助纤维化评估，使 MASH 临床试验 F1 - F3 期患者分类一致性从 82% 提升至 95.3%，大幅降低筛选失败率。
预测临床结局：基于SHG/TPE数据开发的机器学习模型SNOF评分（Septa,Nodules,and Fibrosis），在MASH肝硬化患者中，能够以合理的准确度预测临床显著性门静脉高压（CSPH）的存在，为临床试验分层和患者管理提供了新工具。
目前，qFibrosis技术已从回顾性分析走向前瞻性临床试验应用。例如，它正作为主要终点用Regeneron公司针对HSD17B13的II期MASH临床试验（NCT05519475），并作为探索性终点用于Sagimet公司针对denifanstat的IIb期研究（NCT04906421）。qFibrosis算法的应用价值通过各项临床试验和相关研究已得到强大的验证。
展望未来，专家作者们认为该技术仍需在多个方面进行深入验证与探索，包括：
标准化与重复性：建立跨实验室、跨设备的标准化操作流程。
临床相关性：进一步明确qFibrosis所测得的细微变化与长期肝脏相关临床结局的关联。
算法优化：进一步优化AI模型，使其评估与专家病理学家判断和临床结局更好地关联。
整合与互补：数字病理学（如qFibrosis）并非取代病理学家，而是作为强大的辅助工具，提供更客观、精细的数据，补充传统组织学评估。
SHG/TPE显微镜结合AI/ML分析（如qFibrosis）为MASH临床试验中的肝纤维化评估提供了更精确、可量化、可重复的方法，有潜力改善临床试验终点、加速药物开发并更深入地理解治疗效果。
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